Granatapfel hemmt Prostatakrebs Teil 2

Seit Jahrzehnten ist bekannt, dass die in Obst und Gemüse enthaltene Symphonie natürlicher Pflanzenstoffe vor Krebs schützt. Der Granatapfel gilt hier als Spitzenkandidat, da er sich nicht nur präklinisch, sondern auch in einer klinischen Studie mit Prostatakrebspatienten sehr gut bewährt hat.

Im Dschungel der Ernährungsempfehlungen und widersprüchlichen Studienergebnissen für Prostatakrebs ist der Granatapfel die Frucht mit der besten Studienevidenz.

Beeinflussung der Hormonbalance bei Krebs

Das Prostatakarzinom wächst in Abhängigkeit von Sexualhormonen. Eine dominierende Rolle spielen dabei die männlichen Sexualhormone (Androgene), welche das Tumorwachstum fördern. Die Androgene wirken über Empfängermoleküle, den sogenannten Androgenrezeptoren. Auch weibliche Sexualhormone, die Östrogene, beeinflussen das Prostatagewebe. Insbesondere bei älteren Männern kommt der Einfluss der Östrogene vermehrt zum Tragen. Östrogene wirken über die Östrogenrezeptoren alpha und beta. Beide kommen auch in der männlichen Prostata vor. Docken Östrogene an den Östrogenrezeptor alpha an, fördern sie das Prostatakrebswachstum.

Der Östrogenrezeptor beta hingegen bremst das Zellwachstum sowie die Bildung der Androgenrezeptoren und unterstützt die Gewebsdifferenzierung. Die beiden Rezeptortypen haben gewissermaßen eine gegensätzliche Wirkung. Seit langem ist bekannt, dass hohe Östrogen-Spiegel, die z. B. bei Übergewicht oder langer Einnahme der Pille auftreten, das abnorme Zellwachstum fördern und zur Entstehung von Brustkrebs beitragen. Ähnliche Effekte sind für das Prostatakarzinom bekannt. Antiöstrogene Stoffe schützen also vor hormonabhängigen Krebsarten.

Während Granatapfelsamen und -öl überwiegend östrogene Wirkungen besitzen, sind beim Fruchtmark die antiöstrogenen Effekte vorherrschend.

Gegenüber Östrogenrezeptor-positiven MCF-7-Brustkrebszellen führte fermentierter Granatapfelsaft (50 µg/ml) zu einer 80% Wachstumshemmung. Im Vergleich zum normalem Granatapfelsaft zeigte der fermentierte Saft durchwegs die doppelte wachstumshemmende Wirkung auf hormonabhängige und hormonunabhängige Brustkrebszellen (Kim et al., 2002a). Fermentierte Granatapfel-Polyphenole können auch das Schlüsselenzym der Östrogensynthese, die Aromatase, blockieren und so die Östrogenbildung im Fettgewebe senken. Dieser Effekt ist ebenso für das Prostatakarzinom bedeutsam. Auch bei Prostatakrebszellen war der fermentierte Saft stärker krebshemmend als der unfermentierte Saft (Lansky et al., 2005a und b, Albrecht et al., 2004).

Die besonderen Inhaltsstoffe des Granatapfelsafts, die Polyphenole, werden im Dickdarm von den Darmbakterien zu hochwirksamen Stoffwechselprodukten fermentiert. So ist von den Stoffwechselprodukten der Ellagitannine, den Urolithinen, eine krebshemmende Wirkung bei hormonabhängigen Krebsarten wie Prostata- und Brustkrebs bekannt. Diese Urolithine binden an den Östrogenrezeptor alpha, aktivieren ihn jedoch nicht und haben dadurch eine antiöstrogene, krebshemmende Wirkung. Die Urolithine hemmen nachweislich besonders wirkungsvoll das Prostatakrebszellwachstum (Seeram et al., 2007). Die anti-östrogenen, krebshemmenden Effekte gegenüber Brust- und Prostatakrebs sind am deutlichsten im fermentierten Granatapfelsaft (Kim et al., 2002a; Lansky et al., 2005a und b, Albrecht et al., 2004). Im Granatapfelmark sind noch andere schwach wirkende Pflanzen-Östrogene wie Kaempferol, Quercetin, Naringenin und Luteolin in niedrigen Konzentrationen (Kim et al., 2002a) vorhanden. Auch diese docken wie Östrogen an Östrogenrezeptoren an, haben jedoch eine schwächere Wirkung als Östrogen selbst und wirken so überschießenden Östrogenwirkungen entgegen.

Der wichtigste körpereigene Aktivator (Agonist) am Östrogenrezeptor beta ist das Androgenabbauprodukt 3ß-Adiol. Diese Substanz kann also die Prostata vor unkontrolliertem Wachstum schützen.

Granatapfel-Polyphenole blockieren nicht nur den krebsfördernden Östrogenrezeptor alpha, sondern steigern gleichzeitig möglicherweise die Konzentration an protektivem 3ß-Adiol, indem sie dessen Abbau durch das Enzym CYP7B1 hemmen. In einer Untersuchung gemeinsam mit Universität Uppsala konnte Jacob nachweisen, dass gefriergetrocknetes, lebendfermentiertes Granatapfelsaftpulver das Enzym CYP7B1 hemmt und dadurch möglicherweise die Konzentration an krebshemmenden 3ß-Adiol in der Prostata erhöhen kann (Jacob LM und Klippel KF, 2008).

Durch die erhöhte Verfügbarkeit an 3ß-Adiol kann der beta-Rezeptor vermehrt stimuliert werden, was zu einer Wachstumshemmung und zu einer verminderten Bildung von Androgenrezeptoren führen kann (Pak et al., 2005; Weihua et al., 2002; Dupont et al., 2000; Martin et al., 2004; Omoto et al., 2005).

Hormonrefraktäres Prostatakarzinom und Synergie mit Hormonblockade

Aktuellen Untersuchungen zufolge können Granatapfel-Polyphenole das Krebsgeschehen auch im hormonrefraktären Stadium beeinflussen: Klassischerweise werden Prostatakarzinome neben OP, Chemo- und Strahlentherapie durch Hormonentzug, bei der die Blutspiegel an wachstumsfördernden Androgenen drastisch gesenkt werden, behandelt. Allerdings verliert die Hormonblockade im Schnitt nach 18 Monaten ihre Wirkung, weil sich die Krebszellen an die geringen Hormonblutspiegel anpassen: Zum einen bilden sie verstärkt Androgenrezeptoren (Überexpression des Androgenrezeptors), um auch auf geringste Hormonmengen mit Tumorwachstum zu reagieren. Zum anderen, wie sich jüngst in einer Studie zeigte, bilden sie aus Cholesterin ihre „eigenen“ Androgene und versorgen sich somit selbst (Montgomery et al., 2008). In diesem hormon-unabhängigem Stadium, auch als hormonrefraktär bezeichnet, gilt der Tumor als unheilbar: er breitet sich besonders schnell aus und bildet Metastasen.

Aktuellen Untersuchungen zufolge können Granatapfel-Polyphenole das Krebsgeschehen auch im hormonrefraktären Stadium beeinflussen:

Granatapfel-Polyphenole hemmen die Aktivierung von Enzymen und Signalwegen, die bei Prostatakrebs eine zentrale Rolle spielen (Proteinkinasen wie Akt, MAPK), (Mikhailova et al., 2008; McCall et al., 2008). Die antientzündliche Wirkung der Granatapfel-Polyphenole (Hemmung von NF-kappaB, COX-2, TNF-alpha und Metalloproteasen) ist in diesem Stadium besonders wichtig.

Wissenschaftler der Universität von Wisconsin haben bereits im Jahr 2005 berichtet, dass ein gefriergetrocknetes Granatapfelsaftextrakt mit allen natürlichen Tanninen und Anthocyanen des Saftes wirkungsvoll das Wachstum von hochaggressiven, nicht mehr auf Hormontherapie ansprechenden Prostata-Krebszellen (PC3-Zellen) im lebenden Organismus hemmt (Malik et al., 2005). Bei androgenabhängigen Krebszellen wurde sowohl die Expression des Androgenrezeptors als auch die PSA-Produktion um 90% gedrosselt.

Bei Mäusen wurden antikanzerogene Effekte bereits bei einer für den Menschen verzehrüblichen Menge erreicht: Der PSA-Wert sank deutlich, die Prostatakarzinome wuchsen signifikant langsamer als in der Kontrollgruppe und die mittlere Überlebenszeit verlängerte sich um 50%. Bestätigt wurden diese Ergebnisse von einer ganz aktuellen Untersuchung (Hong et al., 2008): In Prostatakrebszellen, die den Androgenrezeptor übermäßig gebildet hatten (LNCaP-AR) konnten Granatapfel-Polyphenole die Produktion des Androgenrezeptors drosseln. In diesen Krebszellen und in besonders aggressiven, hormonrefraktären DU-145-Prostatakarzinomzellen hemmten Granatapfel-Polyphenole effektiv die Bildung der Schlüsselenzyme der Androgen-Biosynthese aus Cholesterin. Mit diesen Enzymen können Krebszellen unter Hormonentzugstherapie ihr Überleben sichern und sie scheinbar hormonunabhängig machen (Montgomery et al., 2008).

Aufgrund der Eigenschaft von Granatapfel-Polyphenolen, die Bildung des Androgenrezeptors und androgen-synthetisierender Enzyme zu drosseln, die Aktivierung krebsfördernder Enzyme (Proteinkinasen) zu hemmen und in Krebszellen den natürlichen Zelltod ( über eine NF-kappaB-Aktivierungshemmung) zu fördern, könnte eine Kombination mit der Hormonblockade sehr interessante Synergie-Effekte bewirken und die Bildung von Resistenzen verzögern. Dies muss sich noch in der klinischen Praxis bewähren.

Hemmung der Tumorausbreitung (Invasion)

Granatapfel-Polyphenole hemmen die Ausbreitung des Tumors und damit die Bildung von Tochtergeschwulsten (Metastasen). Circa 90% aller Krebskranken sterben nicht am Primärtumor, sondern an dessen Metastasierung. Der erste Schritt hierzu ist die Tumorzellinvasion, das heißt der Einbruch der Krebszellen in das umliegende Gewebe. Hierbei benutzen Krebszellen besondere Enzyme (Metalloproteasen), um das umliegende Bindegewebe (extrazelluläre Matrix) aufzulösen und zu durchbrechen. Granatapfelsaft hemmt bekanntermaßen diese Metalloproteasen (Ahmed et al., 2005). In Studien (Albrechtet al., 2004; Lansky et al., 2005a und b) zeigen fermentierte und nicht-fermentierte Granatapfel-Polyphenole sowie Samenöl eine deutliche Hemmung der Invasion von hormonsensitiven und hormonrefraktären Prostatakarzinomzellen. Die Wirkung der fermentierten Polyphenole war am höchsten.

Hemmung der Tumorgefäßneubildung (Neoangiogenese)

Judah Folkman wies als erster auf die Bedeutung der Neoangiogenese für das Tumorwachstum hin. Inzwischen sind Neoangiogenese-Hemmer ein Forschungsschwerpunkt der Onkologie. Fermentierte Granatapfelsaft-Polyphenole verhindern erfolgreich die Neubildung von Tumorgefäßen (Neoangiogenese), Schalenextrakte erwiesen sich hingegen als wirkungslos (Toi et al., 2003). Auch in einer aktuellen Studie (Sartippour et al., 2008) hemmten Granatapfel-Polyphenole die Gefäßneubildung von Prostatakarzinomen in vitro (bei LNCaP-Zellen) und in vivo.

Weitere Wirkungsweisen gegen Krebs

Wirkung auf Zellsignalwege und Erbinformation

Die krebshemmende Wirkung des Granatapfels ist nicht auf einen einzigen Mechanismus zurückzuführen: Vielmehr kommuniziert das natürliche „Stoffgemisch“ der Granatapfel-Inhaltsstoffe bildlich gesprochen mit der Zelle und der Erbinformation auf subtile Weise und auf verschiedenen Wegen. So können die Granatapfel-Polyphenole beispielsweise die Aktivierung krebs- und entzündungsfördernder Gene bremsen bzw. krebshemmender Gene fördern. Krebszellen wie auch gesunde Zellen kommunizieren mittels besonderer Signalwege. Auch hier ist bekannt, dass Granatapfelsaft-Polyphenole krebsfördernde Signalwege, deren Botenstoffe und Rezeptoren hemmt. Auf diese Weise fördern sie den kontrollierten Zelltod (Apoptose), hemmen die Gefäßneubildung in Tumoren und das Tumorwachstum.

So zeigte die Forschergruppe aus Wisconsin in sechs Studien, wie gefriergetrocknetes Saftextrakt Krebs in vitro und in vivo hemmte, indem es Genregulation, Genexpression sowie vielfältige krebshemmende Signalwege beeinflusste (Afaq et al., 2005a und b; Syed et al., 2006; Khan et al., 2007a und b; Malik et al., 2005):

  • Hemmung krebsfördernder Signalwege
     durch Phosphorylierungshemmung von MAP-Kinasen, c-met, Akt-Kinase, Phosphatidylinositol Kinasen (PI3K),
    – Aktivierungshemmung von mTOR
    – Hemmung von Markern der Zellproliferation (z. B. Ki-67 und PCNA)
  • Hemmung von Markern der Gefäßneubildung (Angiogenese) z. B. CD31
    und VEGF)
  • Förderung des kontrollierten Zelltods (Apoptose)
     durch Aktivitätssteigerung von Caspasen und Tumorsuppressorgenen (z. B. p53)
  • Regulation des Zellzyklus durch
    – Dosis-abhängige Arretierung des Zellzyklus in der G0-G1 Phase
    – Induktion der Gene WAF1/p21 und KIP1/p27, dadurch Hemmung Zyklin-
    abhängiger Kinasen und Förderung der Zellregulation und Apoptose
    – Reduktion der Proteinexpression von Zyklin D1, D2 und E sowie der Zyklin-
    abhängigen Kinasen (cdk2, cdk4, cdk6)
  • Initiale Hemmung der Entzündungskaskade durch NF-kappaB-Aktivierungshemmung

Die oben genannten Ergebnisse stammen überwiegend aus zwei Studien aus dem Jahr 2007, in denen Lungenadenome und -adenokarzinome bei Mäusen künstlich erzeugt wurden: Der gefriergetrocknete Granatapfelsaft reduzierte die Tumormasse um 62% (nach 140 Tagen) und 66% (nach 240 Tagen) im Vergleich zur Kontrollgruppe. An humanen Lungenkrebszellen (A549-Lungenkarzinomzellen) wurden ähnliche Effekte festgestellt, wobei gesunde Zellen nicht beeinträchtigt wurden.

Steigerung der antioxidativen Schutzsysteme

Freie Radikale fördern die Entstehung und das Voranschreiten von Krebs. Die körpereigenen Schutzsysteme des modernen Menschen sind mit der Menge an freien Radikalen häufig überfordert.

Granatapfel-Polyphenole sind hochpotente Antioxidantien und können deshalb der Krebsentstehung entgegenwirken und ihr vorbeugen. Bedeutsam sind vor allem die indirekten antioxidativen Effekte des Granatapfels durch Stärkung der körpereigenen antioxidativen Schutzsysteme. Granatapfelsaft steigert deutlich die Konzentration an reduziertem (d.h. nicht oxidiertem) L-Glutathion, dem wichtigsten körpereigenen Antioxidans der Zelle. Dies ist für eine intakte Immun- und Krebsabwehr von zentraler Bedeutung. Der Nobelpreisträger Luis Ignarro, der die Bedeutung von Stickstoffmonoxid (NO) für den menschlichen Organismus aufklärte, wies im Jahr 2006 nach, dass Granatapfelsaft die biologische Wirksamkeit und Wirkdauer von NO erhöht und das Molekülradikal gleichzeitig durch antioxidative Mechanismen stabilisiert (Ignarro et al., 2006).

Bindung von krebsfördernden Metallen, insbesondere Kupfer

Metalle wie Eisen, Kupfer, Chrom, Vanadium, Cadmium, Arsen und Nickel können in entsprechenden Konzentrationen die Krebsentwicklung fördern, indem sie freie Radikale bilden und zu Mutationen führen (Valko et al., 2006). Die Werte von Kupfer im Serum scheinen bei vielen Krebsarten erhöht und korrelieren mit dem Erkrankungsrisiko (Wu et al., 2004) sowie dem Ausmaß des Karzinoms und der Prognose. Kupferwerte von Darm- und Prostatakrebskranken sind gegenüber Gesunden deutlich erhöht (Nayak et al., 2003). Kupfer ist giftig für Körperzellen, erzeugt oxidativen Stress und chronische Entzündungsreaktionen u. a. über den entzündlichen Signalweg NF-kappaB und den Signalbotenstoff TNF-alpha (Kennedy et al., 1998; Persichini et al., 2006) und stimuliert die Bildung von neuen Tumorgefäßen (Lowndes und Harries, 2005). Therapeutisch verhindern Chelatoren die Hemmung der Kupferaufnahme und reduzieren deutlich das Prostatakrebswachstum und die Gefäßneubildung im Tumor (Brewer et al., 2000). Katechine und Phenolsäuren, wie sie auch im Granatapfel enthalten sind, bilden mit Kupfer einen Kupfer-Polyphenol-Komplex. Dieser Komplex wirkt auf Krebszellen prooxidativ und tötet diese ab. (Azmi et al., 2006; Malik et al., 2003). Da Kupfer vor allem im Krebsgewebe erhöhte Konzentrationen aufweist, könnte dies ein Grund für die selektive krebstötende Wirkung des Kupfer-Polyphenol-Komplexes auf Krebszellen sein (Hadi et al., 2007). Insbesondere Prostatakarzinomzellen weisen hohe Kupferkonzentrationen auf und lassen sich z. B. durch einen Komplex von Kupfer und dem Antioxidans Pyrrolidindithiocarbamat (PDTC) gezielt abtöten (Chen et al., 2005).

Punicalagin, das mengenmäßig wichtigste Granatapfelpolyphenol, cheliert u. a. Kupfer und Eisen, ohne an DNS zu binden (Kulkarni et al., 2007). Auch das Punicalagin-Monomer, die Ellagsäure, zeigt ähnliche Wirkungen als Chelator von Kupfer (Shimogaki et al., 2000) und Nickel (Ahmed et al., 1999).
Während therapeutisch die hohe Kupferkonzentration in Karzinomen möglicherweise von Nutzen sein kann, ist es präventiv vorteilhaft, die Aufnahme von Kupfer als potentielles Prokanzerogen über die Ernährung (z. B. Wasserleitungen aus Kupfer, Amalgam-Füllungen mit hohem Kupferanteil, Nahrungsergänzungsmittel) gering zu halten.

Synergie zur Schulmedizin

Die Naturmedizin kann die Schulmedizin auch bei der Behandlung schwerer Erkrankungen komplementär unterstützen. Hier ist der Granatapfel ein gutes Beispiel. So können Granatapfel-Polyphenole durch die Aktivierungshemmung des Entzündungsfaktors NF-kappaB wahrscheinlich die Wirksamkeit von Chemo- und Strahlentherapie steigern und die Nebenwirkungen senken. NF-kappaB unterdrückt den programmierten Zelltod, die Apoptose. Dadurch können besonders aggressive Krebszellen, die sogenannten Krebs-Stammzellen, praktisch unsterblich werden. Diese dank NF-kappaB unsterblichen Zellen können eine Chemo- oder Strahlentherapie überleben. Die zytotoxische Therapie selektiert quasi nur die Stammzellen und tötet lediglich die „normalen“ Krebszellen ab. Wenn aber kleine Mengen dieser Stammzellen zurückbleiben, kann es immer wieder zum Rezidiv kommen. Untersuchungen bei einer speziellen Leukämieart (akute myeloische Leukämie – AML) haben gezeigt, dass nur eine kleine Untergruppe dieser Zellen in der Lage ist, die Leukämie auf andere Organismen zu übertragen. In diesen aggressiven Krebsstammzellen war NF-kappaB dauerhaft aktiviert (Griffin, 2001).

Granatapfelsaft-Polyphenole wirken durch Aktivierungshemmung von NF-kappaB diesem Schutzmechanismus der Stammzellen entgegen und können dadurch die Wirksamkeit von Chemo- und Strahlentherapie erhöhen.

Nach einer Studie von Lansky und Kawaii führten fermentierte Granatapfelsaft-Polyphenole dazu, dass sich HL-60-Leukämiezellen wieder zu gesunden Zellen redifferenzierten oder abstarben (Apoptose). Hierbei zeigten die fermentierten Polyphenole die beste Wirkung, während der reine Frischsaft nur ein sehr geringe redifferenzierende Wirkung aufwies. Die Redifferenzierung ist eine eindrucksvolle Bestätigung der oben beschriebenen Zusammenhänge, dass sich normale Leukozyten nur durch NF-kappaB-Aktivierung von Leukämiezellen unterscheiden.

Insbesondere beim hormonrefraktären Prostatakarzinom geraten Entzündungshemmer und NF-kappaB-Inhibitoren zunehmend in den Fokus der Forschung. NF-kappaB ist für die Entstehung des Prostatakarzinoms in jedem Stadium von zentraler Bedeutung und wird umso wichtiger, je weniger Therapieoptionen verbleiben (Nonomura et al., 2008). Allerdings ist die Kombination des Chemotherapeutikums Docetaxel und entzündungshemmenden, höher konzentrierten Granatapfel-Polyphenolen nur unter ärztlicher Kontrolle empfehlenswert. Die Inaktivierung von Docetaxel erfolgt über das Enzym CYP3A4 der Cytochrom-P450-Familie, dessen Expression durch Granatapfel-Polyphenole möglicherweise reduziert wird. Granatapfel-Polyphenole können daher u. U. bei prädisponierten Patienten die Wirkspiegel von Docetaxel erhöhen.

Die antioxidativen Inhaltsstoffe des Granatapfels können wohl auch die Nebenwirkungen der konventionellen Therapien reduzieren: Bei einer Chemo- und Strahlentherapie werden immer große Mengen an freien Radikalen freigesetzt. Granatapfel-Polyphenole aktivieren die körpereigenen antioxidativen Schutzsysteme in gesunden Zellen und können so vor den Nebenwirkungen der Strahlentherapie oder Chemotherapie schützen.

Das Gesamte ist mehr als die Summe seiner Teile

Auch wenn das Wissen über die Wirkungen der einzelnen Inhaltsstoffe des Granatapfels in den letzten Jahren deutlich zugenommen hat, ist es fraglich, ob es sinnvoll ist, einzelne Stoffe zu isolieren und damit Präparate herzustellen. Denn die einzelnen Stoffe und Stoffgruppen verstärken sich gegenseitig in ihrer Wirkung – die Gesamtwirkung kommt durch die Synergie vieler Inhaltsstoffe zustande. Insbesondere sind dies:

  • Ellagitannine wie Punicalagin, deren niedermolekularer Baustein Ellagsäure und deren Dickdarmflora Stoffwechselprodukte (Urolithine)
  • Gallussäure und Gallotannine
  • Anthocyane
  • Catechine
  • Phytoöstrogene wie Quercetin, Phlorizidin, Luteolin und Kaempferol
  • Phenolsäuren wie Chlorogensäure, Kaffeesäure, Protocatechinsäure

Verschiedene Forschergruppen wiesen nach, dass es im Granatapfel nicht um einzelne chemische Verbindungen (wie Ellagsäure oder Punicalagin) geht, sondern vielmehr um das Zusammenspiel und die gegenseitige Verstärkung (Synergie) der Gesamtheit der Inhaltsstoffe. Solche Synergieeffekte wiesen schon 2005 Lansky und Mitarbeiter nach (Lansky et al., 2005a). Aus diesem Grund rät Lansky in einer Publikation (Lansky, 2006) auch davon ab, auf 40% Ellagsäure konzentrierte Präparate aus dem Samen und der Schale zu verwenden. Davon abgesehen stammt die Ellagsäure in solchen Produkten meistens aus chinesischen Holz-Extrakten (Aspergillus-niger-Fermentation von Holz).

In zwei weiteren Studien (Seeram et al., 2004; Adams et al., 2006) zeigte sich, dass die Wirkung einzelner Komponenten der des ganzen Saftes meist unterlegen war. Nachgewiesen wurde dies für die antientzündliche und krebshemmende Wirkung. So stellte die Gruppe um Seeram fest, dass der Saft das Wachstum von Kolon- und Prostatakarzinom deutlich besser verhindern konnte als Punicalagin, Ellagsäure und Granatapfelextrakte. Adams und Mitarbeiter stellten fest, dass Saftpolyphenole gegenüber Dickdarmkrebszellen wesentlich wirkungsvoller als Schalenextrakte waren.

Der Synergieaspekt von Pflanzenstoffen ist Ernährungswissenschaftlern bekannt: Auch bei der gesunden Ernährung spielt die natürliche Stoffkombination, die in Jahrmillionen zu dieser Zusammensetzung gereift ist, eine wesentliche Rolle (z. B. Liu, 2004). Viele Wissenschaftler, darunter der führende Ernährungsforscher John Milner (Milner, 2004 und 2006) vom National Cancer Institute, gehen davon aus, dass die krebsschützende Wirkung von Obst und Gemüse weniger auf den direkten antioxidativen Effekten der Pflanzenstoffe beruht, sondern auf der Beeinflussung von Zellsignalwegen, Zellkommunikation sowie der Geninformation und -Regulation. So beeinflussen Pflanzen-Polyphenole positiv Genschalter und dienen auch auf diese Weise der Krebsprävention (Fang et al., 2007). Das natürliche Zusammenspiel pflanzlicher Inhaltstoffe beeinflusst die Zellkommunikation und -signalwege auf mehreren Ebenen und ist milder und ausgeglichener in der Wirkung als z.B. ein Medikament. Isolierte Antioxidantien in nahrungsuntypischen Dosen dagegen führen häufig zu einer einseitigen Beeinflussung und können prooxidativ wirken (z. B. Moskaug et al., 2005).

Überblick über die Anti-Krebs-Wirkungen
  1. Verringerung von Tumorwachstum und Ausbreitung
  2. Erhöhung der Selbstzerstörung von Tumorzellen, vermittelt durch Kaspasen und mitochondriale
    Signalwege
  3. Förderung der Redifferenzierung von Leukämiezellen
  4. Hemmung krebsfördernder Signalwege durch Phosphorylierungshemmung der MAP-Kinasen, c-met und
    AKT-Kinase sowie Aktivierungshemmung von mTOR
  5. Regulation des Zellzyklus durch Arretierung in der G0-G1 Phase,  Induktion der Gene p21 und
    p27Kip1, Reduktion der Proteinexpression von Zyklin D1, D2 und E sowie der Zyklin-abhängigen Kinasen
  6. Blockade von krebsfördernden Enzymen: Matrix-Metalloproteasen, Aromatase und 17
    bHydroxysteroiddehydrogenase, Ornithindecarboxylase und CYP-Enzymen
  7. Verminderung der Tumorgefäßneubildung (Neoangiogenese)
  8. Regulation und Hemmung von entzündlichen Prozessen durch Hemmung von COX-2, NF-kappaB,
    TNF-alpha und Proteinkinasen wie MAPK
  9. Zellschutz gegenüber freien Radikalen durch antioxidative Wirkung und deutliche Erhöhung
    des Gesamt Antioxidantien-Status,
     insbesondere GSH
  10. Bindung von potentiell krebsfördernden Metallen und Bildung von Metall-Polyphenol-Komplexen mit
    Anti-Krebswirkung
  11. Antiöstrogene Wirkung auf den krebswachstumsfördernden Östrogenrezeptor a; Hemmung der
    Östrogen-bildenden Schlüsselenzyme Aromatase und 17b-Hydroxysteroid-Dehydrogenase;
    überwiegend antiöstrogene Wirkung bei Brustkrebszellen
  12. Möglicherweise Steigerung des wachstumshemmenden Östrogenrezeptor-ß-Agonisten 3ß-Adiol
    durch Cyp-7B1-Hemmung (in vitro)
  13. Hemmung der Bildung Androgen-bildender Enzyme und des Androgenrezeptors beim
    Prostatakarzinom
  14. Wahrscheinliche günstige Synergieeffekte mit Chemo- und Strahlentherapie durch NF- kappaB
    Aktivierungshemmung und Durchbrechung der Apoptoseresistenz von Tumorzellen

Sowohl in der Prävention als auch in der adjuvanten Ernährungstherapie des Prostatakarzinoms spielen die Balance des Androgenrezeptors, der Östrogenrezeptoren alpha und beta, der Phase-1- und Phase-2-Entgiftungsenzymen sowie antioxidativen und insbesondere antientzündlichen Schutzsystemen sowie genetische Faktoren eine zentrale Rolle. In alle diesen Bereichen entfalten Granatapfelsaft-Polyphenole eine günstige, protektive Wirkung.

Positive Nebenwirkungen auf Herz und Gefäße (Jacob, 2007a):
  • Signifikante Verbesserung der Myokarddurchblutung bei KHK-Patienten (Doppel­blinde, Placebo-kontrollierte, randomisierte Phase-2-Studie, (Sumner et al., 2005)).
  • Reduktion von arteriosklerotischen Gefäßablagerungen und Bluthochdruck (Placebo-kontrollierte, randomisierte Phase-2-Studie an Patienten mit Karotis­stenose, (Aviram et al., 2004)), verlangsamte Progredienz der Karotis-Intima-Dicke-Zunahme bei Patienten mit erhöhten Triglyzerid- und Cholesterinwerten in einer Placebo-kontrollierten, randomisierten Studie mit 291 Patienten (Davidson et al., 2009).
  • Antiatherogene und cholesterinsenkende Wirkung bei Diabetikern (ohne Einfluss auf HbA1c und Blutzucker) in klinischen Studien (Esmaillzadeh et al., 2006; Rosenblat et al., 2006), verbesserte Erektion bei Patienten mit erektiler Dysfunktion (Forest et al., 2007).

 

In der nachfolgenden Abbildung sind Mechanismen abgebildet, über die Granatapfel-Extrakte nicht nur Einfluss auf die Pathogenese von Prostatakrebs, sondern auch von erektiler Dysfunktion und benigner Prostatahyperplasie nehmen können.

 

Potentiell modulatorische Effekte von Granatapfel-Extrakten auf zentrale biologische Prozesse, die eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese von erektiler Dysfunktion, benigner Prostatahyperplasie und Prostatakrebs spielen (verändert nach: Kroeger et al., 2013)

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